1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
HURADOX ®
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
HURADOX ® 2 mg, comprimés.
Principe actif :
Doxasocine « Sous forme de Mésilate de doxazosine »..............2 mg
HURADOX ® 4 mg, comprimés.
Principe actif :
Doxasocine « Sous forme de Mésilate de doxazosine »..............4 mg
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés dosés à 2 mg de Doxazosine, boite de 30 comprimés
Comprimés dosés à 4 mg de Doxazosine, boite de 30 comprimés
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
HURADOX peut être utilisé en monothérapie chez les patients dont le traitement avec d’autres médicaments a provoqué des réactions indésirables ou n’est pas approprié.
4.2. Posologie usuelle
La posologie doit être individualisée en fonction de patients.
La doxazosine peut être administrée le matin ou le soir. Son absorption n’est pas affectée par les aliments.
Lorsque HURADOX est associé à un traitement antihypertenseur existant, il importe de surveiller attentivement le patient pour détecter tout signe d’hypotension. Si un diurétique ou un traitement antihypertenseur est ajouté au traitement avec HURADOX, il peut être nécessaire de réduire la dose de HURADOX et de revoir la posologie tout en exerçant une surveillance étroite.
Si l’administration de HURADOX est interrompue pendant quelques jours, le traitement sera réinstauré selon le schéma posologique initial.
La dose peut être augmentée progressivement pour atteindre la tension artérielle cible. L’écart posologique habituel se situe entre 1 et 8 mg par jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 16 mg en une prise par jour.
Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
La pharmacocinétique de la doxazosine n'étant pas modifiée en cas d'insuffisance rénale, et comme il n'a pas été montré que la doxazosine aggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituelle peut être utilisée chez ces patients.
cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
Sans objet.
4.3. Contre indications
HURADOX est contre-indiqué en cas de :
4.4. Mise en garde et précautions d’emploi
Du fait des propriétés alphabloquantes de la doxazosine, les patients peuvent ressentir une hypotension posturale, caractérisée par des sensations vertigineuses et une faiblesse ou rarement par une perte de conscience (syncope), en particulier en début de traitement. Par conséquent, une pratique médicale prudente comprend une surveillance de la pression artérielle au début du traitement afin de minimiser les effets posturaux éventuels. On devra attirer l'attention du patient afin qu'il évite les situations à risque de traumatismes dus à l'apparition de sensations vertigineuses ou de faiblesse musculaire à l'initiation du traitement par la doxazosine.
Comme avec tous les traitements antihypertenseurs ayant un effet vasodilatateur, l'administration de doxazosine se fera avec prudence si le patient souffre d'un des problèmes cardiaques aigus suivants :
Comme pour tout produit complètement métabolisé par le foie, la doxazosine doit être administrée avec précaution chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique. En l'absence d'expérience, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments
La majeure partie de la doxazosine plasmatique est liée aux protéines (98 %). Les données obtenues in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d'effet sur la liaison protéique de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.
En pratique clinique, la doxazosine a été administrée sans qu'aucune interaction médicamenteuse indésirable n'ait été observée avec les diurétiques thiazidiques, le furosémide, les bêtabloquants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques, les hypoglycémiants oraux, les uricosuriques et les anticoagulants. La doxazosine a un effet additif sur l'action hypotensive des autres médicaments antihypertenseurs.
4.6. Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé d’utiliser HURADOX chez la femme enceinte.
Des études portant sur des rates qui allaitent ont montré une accumulation de la doxazosine dans le lait. Il n’est pas recommandé d’utiliser HURADOX chez la femme qui allaite.
4.7. Effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capacité à exercer des activités telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule motorisé pourrait être diminuée, notamment lors de la mise en route du traitement.
4.8. Effets indésirables
Les événements indésirables rapportés lors de traitement par la doxazosine sont résumés dans le tableau ci-après : Estimation d'incidence : très fréquent : = 10 % ; fréquent : = 1 % et 10 % ; peu fréquent : = 0,1 % et 1 % ; rare : = 0,01 % et 0,1 % ; très rare : 0,01 %.
Classes de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
|---|---|---|
Infections et infestations |
Fréquent |
infections de l'appareil respiratoire, infections de l'appareil urinaire |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare |
leucopénie, thrombocytopénie |
Affections du système immunitaire |
Peu fréquent |
réactions allergiques médicamenteuses |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent |
anorexie, goutte, hyperphagie |
Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
anxiété, dépression, insomnie |
Très rare |
agitation, nervosité |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
étourdissements, céphalées, somnolence |
Peu fréquent |
accident vasculaire cérébral, hypoesthésie, syncope, tremblements |
|
Très rare |
sensations vertigineuses à l'orthostatisme, paresthésie |
|
Affections oculaires |
Très rare |
Vision trouble |
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Fréquent |
Vertiges |
Peu fréquent |
Acouphènes |
|
Affections cardiaques |
Fréquent |
palpitations, Tachycardie |
Peu fréquent |
angor, infarctus du myocarde |
|
Très rare |
bradycardie, arythmies |
|
Affections vasculaires |
Fréquent |
hypotension, hypotension posturale |
Très rare |
flush |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
bronchite, toux, dyspnée, rhinite |
Peu fréquent |
épistaxis |
|
Très rare |
bronchospasme |
|
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse de la bouche, nausées |
Peu fréquent |
Constipation, diarrhée, flatulence, vomissements, gastro-entérite |
|
Affections hépatobiliaires |
Très rare |
cholestase, hépatite, ictère |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
prurit |
Peu fréquent |
Rash cutané |
|
Très rare |
alopécie, purpura, urticaire |
|
Affections musculosquelettiques et systémiquesa |
Fréquent |
douleurs dorsales, myalgie |
Peu fréquent |
arthralgie |
|
Très rare |
crampes musculaires, faiblesse musculaire |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
cystite, incontinence urinaire |
Peu fréquent |
dysurie, hématurie, pollakiurie |
|
Très rare |
troubles mictionnels, nycturie, polyurie |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Peu fréquent |
impuissance |
Très rare |
gynécomastie, priapisme |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
asthénie, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal, oedèmes périphériques |
Peu fréquent |
douleurs |
|
Très rare |
Fatigue, sensation de malaise |
|
Investigations |
Peu fréquent |
anomalies des paramètres hépatiques, prise de poids |
4.9. Surdosage
En cas de surdosage conduisant à une hypotension, le patient doit être placé en décubitus sans attendre. Dans des cas particuliers, d'autres mesures thérapeutiques pourront être utilisées. La doxazosine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L’administration de doxazosine entraîne une diminution de la résistance vasculaire systémique. Chez les hypertendus, la modification du débit cardiaque est minime. Les réductions maximales de la tension artérielle apparaissent généralement 2 à 6 heures après l’administration et sont associées à une faible augmentation de la fréquence cardiaque en station debout. La doxazosine exerce un effet plus marqué sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque en station debout. On n’a pas observé de tolérance médicamenteuse après traitement prolongé.
Les tensions artérielles systolique et diastolique sont abaissées aussi bien en décubitus qu’en station debout. Lors d’essais cliniques, les réponses obtenues pour la tension artérielle ont été mesurées à la fin de l’intervalle posologique (24 heures), la diminution habituellement constatée en décubitus étant de 6 à 11 mm de Hg pour la tension systolique et de 5 à 9 mm de Hg pour la tension diastolique. En orthostatisme, la réponse au traitement a eu tendance à dépasser ces chiffres de 3 à 5 mm de Hg. Les effets maximaux sur la tension artérielle (1 à 6 heures) étaient supérieurs de 50 à 75 % environ, les différences les plus marquées entre valeurs maximales et valeurs minimales étant observées pour la tension systolique. On n’a pas relevé de différence apparente, sur le plan de la tension artérielle, entre sujets de race blanche et sujets de race noire, ni entre patients âgés de plus et de moins 65 ans. Lors d’études cliniques contrôlées, des patients en majorité normocholestérolémiques recevant la doxazosine ont accusé une réduction faible mais statistiquement significative de leur taux sérique de cholestérol total (2.7%) et de cholestérol LDL (4.3%) Des cas isolés d'élévation de l'activité rénine plasmatique et de tachycardie ont été notées durant un traitement prolongé.
L’hyperplasie bénigne prostatique (HBP) est une cause fréquente de l’obstruction à l’écoulement urinaire chez les hommes âgés. Une HBP grave peut mener à la rétention urinaire et à une atteinte rénale. Les symptômes et la réduction du débit urinaire associés à l’HBP dépendent d’un élément statique et d’un élément dynamique. L’élément statique est lié à l’augmentation du volume de la prostate causée, en partie, par la prolifération des cellules des muscles lisses du stroma prostatique. Toutefois, il n’y a pas de corrélation directe entre la gravité des symptômes de l’HBP, le degré d’obstruction urétrale et le volume de la prostate. L’élément dynamique de l’HBP est associé à l’augmentation du tonus musculaire lisse de la prostate et du col de la vessie. Le tonus dans cette zone est réglé par les récepteurs alpha1 adrénergiques présents en grandes quantités dans le stroma prostatique, la capsule prostatique et le col de la vessie. Le blocage des récepteurs alpha1 diminue la résistance urétrale et peut soulager les symptômes d’obstruction et d’HBP. Au cours d’études contrôlées à court terme, le placebo a aussi produit un effet important et parfois même remarquable chez 30 à 70% des patients souffrant d’HBP symptomatique. Les symptômes peuvent diminuer ou disparaître sans traitement chez environ 20% des patients.
La dixazosine s’oppose aux contractions produites in vitro par la phényléphrine dans la prostate de l’homme. La doxazosine a une grande affinité pour les récepteurs adrénergiques du sous type alpha1a que l’on pense être le type fonctionnel prédominant dans la prostate. On pense que l’effet de la doxazosine dans l’HBP résulte du blocage sélectif des récepteurs adrénergiques du sous type alpha1a situés dans le stroma musculaire prostatique, la capsule et le col de la vessie. Cet effet amène le soulagement de l’obstruction urinaire et des symptômes associés à l’HBP.
L’efficacité de la doxazosine a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez plus de 900 patients. Dans deux études, la doxazosine administrée à raison de 4 à 8 mg une fois par jour a nettement amélioré le débit urinaire maximal de 2.3 à 3.3 ml/s (placebo 0.1 à 0.7 ml/s). Des améliorations significatives ont été habituellement notées moins de deux semaines après le début du traitement avec la doxazosine et une proportion beaucoup plus grande de patients (32 à 42%) ont présenté des améliorations du débit urinaire maximal supérieur ou égal à 3 ml/s (placebo 13 à 17%). Le débit moyen s’est également amélioré avec la doxazosine (1.3 à 2.1 ml/s par rapport à 0.2 à 0.3 ml/s pour le placebo).
La doxazosine a aussi nettement soulagé les symptômes d’obstruction et d’irritation associés à l’HBP.
A l’aide de techniques urodynamiques invasives utilisées dans un essai clinique contrôlé chez 43 patients atteints d’HBP, la doxazosine à 2 mg a amélioré le débit urinaire maximal de 3.4 ml/s et réduit la résistance urétrale de 7.5 à 13.5 cmH2O contre 0.6 ml/s et 3.3 cmH2O pour le placebo.
Dans un essai contrôlé de 29 semaines chez 100 patient atteints d’HBP, la doxazosine s’est révélé nettement plus efficace que le placebo quant à l’amélioration du débit urinaire et à la diminution des symptômes de l’HBP ; l’effet s’est maintenu pendant tout le traitement. Au cours d’études ouvertes, on n’a observé aucune tolérance à l’effet de la doxazosine sur les paramètres urodynamiques de l’HBP chez les patients traités pendant des périodes allant jusqu’à 4 ans.
Parmi les patients atteints d’HBP et traités avec la doxazosine, les hypertendus comme les normotendus ont démontré des améliorations statistiquement significatives des paramètres urodynamiques et de la symptomatologie par rapport au placebo.
De plus, la doxazosine améliore la sensibilité à l'insuline chez les patients chez qui cette dernière est altérée.
Il a été montré que le traitement par la doxazosine a conduit à une régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Aucune étude contrôlée versus placebo n'a évalué l'effet de la doxazosine sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Une analyse intermédiaire de l'étude Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a montré que les patients hypertendus ayant au moins un autre facteur de risque majeur de coronaropathie traités par la doxazosine présentaient un risque doublé d'insuffisance cardiaque congestive avec un risque augmenté de 25 % d'événements cardiovasculaires majeurs comparativement aux patients traités par la chlorthalidone. Le bras doxazosine de l'étude ALLHAT a été interrompu en raison de ces résultats. Aucune différence en terme de mortalité n'a été constatée. Ces résultats peuvent être expliqués par diverses causes telles que les différences d'effet sur la pression artérielle systolique et l'arrêt des diurétiques dans le groupe traité par la doxazosine avant le début du traitement. Les résultats n'ont pas encore été évalués en totalité.
Il a été démontré que la doxazosine est dépourvue d'effets métaboliques indésirables sur les lipides ou le glucose et convient au traitement des patients diabétiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale aux doses thérapeutiques de HURADOX, le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 heures environ. La biodisponibilité est d’environ 65 %. L’effet des aliments sur la biodisponibilité est nul ou négligeable.
Le taux de liaison du médicament circulant aux protéines plasmatiques est d’environ 98%. L’élimination plasmatique est biphasique. La demie-vie d’élimination finale est d’environ 22 heures. On constate un effet d’accumulation des concentrations plasmatiques de doxazosine après que l’état d’équilibre a été atteint ce qui est en corrélation avec la demi-vie d’élimination finale.
Lors d’une étude portant sur des patients âgés hypertendus, les paramètres pharmacocinétiques de la doxazosine, à l’équilibre, étaient similaires à ceux observés à l’occasion d’une étude antérieure portant sur des sujets jeunes et des sujets âgés en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de doxazosine.
Dans une étude croisée portant sur 24 patients normotendus, les paramètres de pharmacocinétique et d’innocuité de la doxazosine étaient semblables que la dose ait été prise le matin ou le soir. Par conséquent, on peut administrer HURADOX en une dose unique le matin ou le soir.
La doxazosine est essentiellement métabolisée, par O-démethylation du noyau quinazoline ou par hydroxylation de la fraction benzodioxane.
L’excrétion se fait principalement dans les fèces sous forme de doxazosine (moins de 5 %) ou sous la forme de métabolites. L’élimination urinaire concerne environ 9% de la dose ingérée sous forme de doxazosine (< 0.5%) ou de ces métabolites.
5.3. Données sur la sécurité préclinique
Les données précliniques, fondées sur les études animales conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de tolérance gastro-intestinale n'ont montré aucun risque particulier pour l'utilisation chez l'homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, Cellulose microcristalline, Glycollate d’amidon sodique, Lauryl de sulfate sodique, Stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilité
Sans objet
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.3. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ≤ 30°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.4. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Film claire transparent de PVC / feuille d’Aluminium
6.4. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
6. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEE
MEDIX PHARM
Premises N°26467, IFZA Business Park DDP, Dubai Silicon Oasis, United Arab Emirates
7. DESIGNATION DES TABLEAUX EVENTUELS (A, B et C)
Tableau A (Liste l).